B型肝炎最新治療指引

(2012-07-07 )
B型肝炎最新治療指引
台灣是B型肝炎病毒高盛行地區,在民國73年施行新生兒B型肝炎病毒疫苗注射前,高達80%以上的人都受到B肝病毒的感染,其中15-20%成為B型肝炎帶原者。不過,有些帶原者能夠幸運地擺脫B肝病毒的威脅,但也有人得一輩子背負B肝長伴左右的夢魘。

台灣成年人約17%是B肝帶原者
根據民國73年之後的統計,台灣兒童和青少年的帶原率已從未施行B肝疫苗接種前的10%降到小於1%,兒童肝癌的年發生率也有顯著的下降;但對童年未曾接受B肝疫苗接種的成人來說,現在仍有約17%的B肝帶原者。
 
慢性B肝病程的演變相當複雜,醫師依患者的e抗原有無、血清病毒DNA的效價及肝功能的變化等檢測,能分辨患者所處的階段,而給予適當的追踪和治療建議,因此在了解B肝病程變化前,必須先認識帶原者體內血清標記的意義。

認識血清中重要的B肝標記
目前血清中能檢驗出的B肝標記包括表面抗原、表面抗體、核心抗體、e抗原、e抗體等,各有自己所代表的意義。


慢性B型肝炎帶原者,血清中的表面抗原大多終生伴隨,但表面抗原的濃度會有多寡的變化,長期追踪研究結果顯示每年有1-2%患者會清除表面抗原,但測不到表面抗原時也不需要特別高興,因為有可能只是因為濃度太低測不到,不表示病毒已不存在體內,因此還必須借助更精密的病毒DNA檢測,才能確認B肝病毒狀況。

慢性B型肝炎的病程
依據血清標記內容,醫學界將慢性B型肝炎的自然病程演變分為四個階段,包括免疫耐受期、免疫清除期、不活動帶原期(或稱為「低複製期」)和活化期:
1.      免疫耐受期(Immune tolerance phase)
台灣的B肝帶原者多是在周產期或嬰幼兒時期受到感染,一經感染後就會處於免疫耐受期階段。此一時期的患者e抗原呈現陽性,血清中病毒DNA量很高,但患者的肝功能(ALT)正常或僅有輕微升高,肝組織也沒有明顯的肝炎活性。這是因為人體的免疫反應尚未認識B肝病毒,因此維持和平共處的狀態,可長達20年之久,因此台灣20歲以前的B肝帶原者多在免疫耐受期。

2.      免疫清除期(Immune clearance phase)
20-40歲的時候,人體免疫系統在未知的情形下開始活化,並會攻擊被B肝病毒所感染的肝細胞,而造成肝細胞的破壞,此一時期的肝功能會出現明顯的上下擺盪,甚至出現急性肝炎的症狀,且因病毒受到攻擊,血清中的病毒量會下降。免疫清除期又稱為「e抗原陽性慢性B型肝炎(HBeAg-positive chronic hepatitis B, HBeAg+ CHB)」。
在免疫清除期時,患者有可分成兩種,幸運的患者可能在1、2次的病毒廓清後,進入預後較佳的不活動帶原期;但也有比較不幸的患者會不斷經歷反覆的廓清作用,而使得肝細胞出現纖維化,繼而演變成肝硬化或肝癌。

3.      不活動帶原期(Inactive carrier state)
隨著病毒的清除,部份患者能使e抗原轉成陰性(HBeAg seroconversion),甚至出現e抗體,肝功能也回復正常,雖然表面抗原仍為陽性,但e抗原呈陰性,血清中的病毒量很低,屬於一個良性的病程。
帶原者的預後最主要是看免疫清除期的時間長短,若急性發作時間愈久、愈厲害,免疫廓清時間愈長,患者的肝硬化及肝癌的風險就愈大,因此愈快進入到不活動帶原期的人愈好。根據台灣長期的B型肝炎研究,約有80%的帶原者在40歲以前進入不活動帶原期;但也有統計分析,此一時期的患者每年約有千分之一的機會仍可能演變成肝癌,因此醫生仍會建議患者每年定期作肝癌篩檢。

4.      活化期(Reactivation state)
不活動帶原期的患者經過約5-10年追蹤,仍有2成到3成的患者會進入到B肝病毒再活化的階段,也稱為「e抗原陰性慢性B型肝炎(HBeAg-negative chronic hepatitis B, HBeAg- CHB)」,特徵是肝功能及病毒量都會升高,但卻沒有e抗原的再現,這是因為病毒基因體某些位點突變所導致的現象。
 
e抗原陰性或陽性
根據統計,因為B肝疫苗注射的關係,台灣目前e抗原陽性B型肝炎的比率已逐漸減少,但e抗原陰性B型肝炎卻有增加的趨勢,目前台灣接受治療的患者約有50%以上屬於e抗原陰性B型肝炎。
 
B型肝炎患者在臨床上分成e抗原陰性或陽性的意義也顯現在「治療效果」上!由於e抗原陽性者屬於年輕患者,治療反應較好,治療目標也較為明確,就是清除e抗原;但e抗原陰性的患者年紀較大,病毒狀況較複雜,所以對治療反應也較較陽性患者來得差,因此在治療目標上,有的學者建議是要讓表面抗原消失,只是這是一個相當艱鉅的任務,畢竟在B肝自然病史上,每年僅有約百分之一至百分之二的人能達到表面抗原消失的效果。


根據治療的統計,B肝患者接受一年的干擾素治療,停藥後追踪3~5年,約有11-12%的患者能清除表面抗原。

 
病毒DNA及ALT的狀況是治療與否的關鍵
由於目前治療慢性B型肝炎的藥物無法在短期內完全消除病毒,因此「對治療反應佳」的病人是治療的主要對象,即是指第二與第四階段的患者必須接受治療,而第一與第三階段的患者就是建議每半年至一年定期追蹤一次,主要檢查肝功能與肝癌篩檢。
 
在治療準則上,病毒DNA及ALT的狀況是醫師決定治療與否的關鍵。最新的亞太B肝治療指引中指出,當e抗原陽性,病毒DNA大於20,000 IU/mL,ALT 2倍以上的患者才需接受治療;若e抗原陰性,則病毒DNA須在2,000 IU/mL以上,ALT 2倍以上,才要接受治療。

衛生署通過的治療藥物
B型肝炎的治療藥物可分為「干擾素(Interferon-α)」與「類核苷(酸)藥物「Nucleos(t)ide analogues)」,目前衛生署通過的藥物共七種:
1.      干擾素─皮下注射型藥物,除了有抗病毒作用,也可以達到免疫調控作用
‧    傳統型干擾素(Conventional interferon)
‧    長效型干擾素(Pegylated interferon)

2.      類核苷(酸)藥物─口服型藥物,主要是抗病毒作用
‧    干安能(Lamivudine, Zeffix)
‧    干適能(Adefovir Dipivoxil, Hepsera)
‧    貝樂克(Entecavir, Baraclude)
‧    喜必福(Telbivudine, Sebivo)
‧    惠立妥(Tenofovir, Viread)
至於哪一種藥物為佳?臨床上發現,口服藥可有效降低e抗原陽性患者血清中的病毒量,並使ALT回復正常,同時也能改善肝組織狀況,但需長期服用;而針對短期內e抗原轉陰或表面抗原消失,則干擾素效果稍勝一籌。
 
口服藥必須長期治療才有療效,通常口服一年的效果並不明顯,因此健保給付是三年為限,不過三年能達到治療效果者僅有3成;而在干擾素方面,目前健保提供e抗原陽性的病人注射半年療程,e抗原陰性則給付一年,只是在最近的一些大規模研究中發現僅打半年療程效果不明顯,因此目前已有相關學會在與健保局進行溝通,希望能讓e抗原陽性患者也能接受一年注射療程(一年的干擾素治療可使30%患者達到治療目標)。
 
結語
雖然目前的藥物仍無法達到B型肝炎根治的效果,但對於控制病情卻有非常明顯的成效,尤其是肝癌死亡率從早期的第一名退至第二名,肝硬化死亡率從第六名降至第八名,皆足以證明治療效果的卓越。
站在醫師的角度,我們呼籲必須接受治療的患者應站出來積極接受治療,以降低B型肝炎對國人健康的威脅程度。

資料來源:健康世界月刊七月號


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